[摘要] 目的 探讨酶的自杀底物在医学领域的应用。方法 通过对酶的自杀底物作用机制的回顾分析，讨论其在医学中的应用。结果 酶的自杀底物在作为抗菌药物、治疗癫痫、治疗高血压和治疗肿瘤方面有重要作用。结论 随着科学技术的发展和研究的深入，越来越多的用于疾病治疗的酶的自杀底物将应用于临床，为人类征服各类疾病服务。
[关键词] 自杀底物；作用机制；应用
[Abstract] Enzyme suicide substrate is a new topic of enzymatic therapy. This paper is briefly introducing enzyme suicide substrate and its mechanism and application in medicine.
[Key words] Suicide substrate; Mechanism; Application
酶作为生物催化剂对有生命的机体来说是维持生命必不可少的，酶催化生物体体内新陈代谢的各种反应，使它们能顺利进行，并保持生物体与外部环境的正常动态平衡。酶是生命活动的必要成分之一，所以它必然在医学上起重要的作用。过去的治疗酶学，着眼点在利用各种不同的酶诊断、治疗一些疾病。如果以酶作为靶子，使某些致病菌或异常生长的细胞中的酶能被一些相应的化合物所抑制或失活，从而也能使疾病得以治愈。自杀底物就是在这方面能大显身手的一类化合物，酶的自杀底物在治疗酶学上是一类崭新的课题，对于医疗实践有着极为重要的意义[1]。本文就酶的自杀底物及其作用机制和在医学领域的应用作简单介绍。
1 酶的自杀底物
酶是由活细胞产生，能在体内外对其底物起催化作用的一类蛋白质。所谓的底物(substrate，S)就是参与反应的物质，就像化学反应中的反应物；而反应的生成物质称为产物(P)。例如，蛋白酶的底物就是蛋白质、淀粉酶的底物就是淀粉。在酶促反应中，酶必须先与底物形成酶-底物中间复合物(ES)，然后转化成产物[2]：E+S→ES→E+P。
酶具有高度专一性，即酶对催化的反应和底物有严格的选择性，酶只与它的底物或者底物的结构类似物之间有较高的亲和力。自然界存在或人工设计并合成了一类酶的天然底物的衍生物或类似物，在它们的结构中含有一种潜伏的化学活性基团，当酶把它们作为底物结合时，其潜在的化学基团能被解开或激活，并与酶的活性部位发生共价结合，使结合物停留在某种状态，从而不能分解成产物，酶因而致“死”，此过程称为酶的自杀，这类底物称为自杀底物(suicide substrate)[2]。如以E、Ss分别代表酶及自杀底物，Is为Ss被酶催化生成的抑制物，则酶的自杀过程可表示为[1]：E+Ss→ESs→E·Is→E-I。由于每一种自杀底物都有其特定作用对象，这种酶对象称为靶酶，所以自杀底物是一种专一性非常高的不可逆抑制剂。因此，通过设计并合成出某些病原菌或异常组织中所特有的酶的自杀底物对于疾病的治疗是非常有用的。
2 酶的自杀底物在医学中的应用
如果以某些酶作为靶子，使某些致病菌或异常生长的细胞中的酶能被自杀底物所抑制或失活，从而也能使疾病得以治愈。由于自杀底物与酶的天然底物的结构相似，对人体无毒或毒性较小，且具有高度专一性，因此很有医疗价值。目前，人工设计并合成了很多酶的自杀底物，并在多种疾病的治疗中发挥重要作用。
2.1 作为抗菌药物 细菌的细胞壁中含有肽聚糖，而D-型丙氨酸是细菌合成细胞壁肽聚糖的重要原料。细菌中丙氨酸消旋酶是一种以磷酸吡哆醛作为辅酶的酶，能催化L-型丙氨酸消旋成为D-型丙氨酸，此酶对于细菌是必不可少的。β-氟代-D丙氨酸是丙氨酸消旋酶的自杀底物，能将该酶杀死，使细菌因不能合成细胞壁而死亡，故临床上自杀底物β-氟代-D丙氨酸可作为一种抗菌药物[1]。
由于青霉素的广泛长期使用，某些菌株往往对青霉素产生耐药性，其原因多半是细菌体被诱导出一种叫β-内酰胺酶的缘故，该酶能水解青霉素的内酰胺环，破坏了青霉素的杀菌能力。治疗学上的课题就是要设法破坏这种β-内酰胺酶，使细菌不能破坏青霉素。因此，科学家设计并合成了β-内酰胺酶的多种自杀底物如Clavulanic acid，Olivania acid，Pfizer899等[3]，能与抗性细菌中的β-内酰胺酶结合而使酶“自杀”，如将它们与青霉素混合使用，就能增强青霉素对付抗性细菌株的能力。
2.2 治疗癫痫 现代医学证实，癫痫病发病的原因是γ-氨基丁酸转氨酶破坏人体脑中抑制性的神经递质γ-氨基丁酸(GABA)。如果设法阻断或抑制γ-氨基丁酸转氨酶活性，就可以起到抗癫痫的作用。目前，科学家找到了这样的自杀底物，如γ-乙烯氨基丁酸、二氢芳族邻位氨基苯甲酸，其中前者专一性更强，应用更广泛。当γ-氨基丁酸转氨酶活性被自杀底物抑制以后，脑中的GABA量也相应地增高，从而脑中枢可受抑制。故自杀底物γ-乙烯代氨基丁酸将是一种很有效的抗癫痫药物，病人在注射自杀底物γ-乙烯代氨基丁酸后，自发性运动较少，体温降低，此药具有强烈的抗抽搐及抗癫痫发作功能[4]。
2.3 治疗高血压 临床研究认为，高血压一般与细胞质内线粒体中的单胺氧化酶有关。临床上有较好疗效的降压药物优降宁(Pargyline)是一种β-,γ-丙炔基叔胺类衍生物，实质上它是线粒体上的单胺氧化酶(MAO)的自杀底物。单胺氧化酶是一类黄素酶类，含有辅酶黄腺嘌呤二核苷酸(FAD)。当服用优降宁后，这个自杀底物可将酶上的辅基FAD中的核黄素部分还原并发生共价加合作用，使酶催化反应不能再继续进行。而血浆中的单胺氧化酶因不含FAD，不受优降宁的抑制。由肠道所吸收的代谢产物酪胺等芳香胺类化合物可被肝及肠膜中线粒体单胺氧化酶所破坏而不能进入血液循环。当服用优降宁后，MAO被其“杀死，酪胺等就可以进入血液循环，并由肾上腺能神经原摄取而转变为β-羟酪胺。而β-羟酪胺是一种假神经递质，可取代去甲肾上腺素而被积聚及释放，以致使交感神经末梢释放的去甲肾上腺素减少，从而导致血压的下降[1,3,5-6]。
2.4 治疗肿瘤 5-氟脱氧尿苷酸(FdUMP)是一种在临床上应用于抗肿瘤的药物，它实际上是靶酶胸苷酸合成酶的自杀底物。该酶在肿瘤细胞的DNA的生物合成上是个关键酶。如该酶被“杀”，则DNA就不能合成，并导致肿瘤细胞的死亡。5-氟脱氧尿苷酸作为自杀底物的机制是，该化合物能通过正常的催化循环，使胸苷酸合成酶的巯基和酶的辅助因子四氢叶酸(THFA)之间形成一种三元复合体。由于5-氟脱氧尿苷酸是由脱氧尿苷酸中的一个氢被氟替代而成，且氟取代基并不能像氢那样可作为质子释放出去，因此，这种三元复合体一形成，就不能拆开，导致酶就不能再起作用，DNA也不能合成，从而达到治疗肿瘤的目的[1,3]。
2.5 其他 另外，利用自杀底物在其他疾病的治疗中也发挥重要作用。如利用α-多巴的衍生物α-二氟甲基多巴是芳香氨基酸脱羧酶的自杀底物，可作为治疗震颤麻痹症；利用黄嘌呤氧化酶的自杀底物别嘌呤醇医治各种类型痛风症等[1]。
3 展望
自杀底物确实是近年来酶学在医学应用的一个突出成就。从以上述列举的自杀底物在医学中的应用可以看出，酶自杀底物对靶酶的作用并不是像一般酶抑制剂那样降低了酶的催化速率，而是使酶本身的催化过程中的“毁灭”。同时，自杀底物对靶酶的专一性甚高，可以使人们设计出对付专一性靶酶的各种自杀底物以达到各种不同的医疗目的。有理由相信，随着科学技术的发展和研究的深入，人们将设计并合成出越来越多的用于疾病治疗的酶的自杀底物，应用于临床，为人类征服各类疾病服务。
参考文献
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[2] 王镜岩,朱圣庚,徐长法.生物化学[M].3版.北京:高等教育出版社,2002:375-376.
[3] 李文杰.酶的自杀底物和其他抑制剂与治疗酶学[J].生化药物杂志,1986,1:22-31.
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[5] 夏承岳.酶的自杀底物及其应用[J].九江师专学报(自然科学版),1992,10:92-94.
[6] 张可炜,陈建英.酶的自杀底物及其临床应用[J].生物学教学,2000,25(10):14.
